镇静与肌松的管理（二）
梁艳金春华译
丙泊酚
丙泊酚是一种具有镇静、催眠、抗惊厥以及止吐作用的药物，用于全身麻醉诱导、ICU和手术室内持续镇静以及程序性镇静。可能的作用机制是通过激活GABA－A和GABA－B受体，抑制N－甲基－D－天冬氨酸受体（NMDA）以及通过慢钙通道调节钙的内流。
在一项大型倾向性匹配研究中，与苯二氮卓类相比，连续输注丙泊酚与死亡率下降、ICU停留时间缩短、以及机械通气时间减少是相关的。多项小型研究把丙泊酚与苯二氮卓类进行比较，同样发现丙泊酚可以缩短ICU停留时间。一项多中心研究把丙泊酚与右美托咪啶进行了比较，接受丙泊酚镇静的患者在机械通气时间、ICU停留时间以及死亡率方面并无优势，反而降低了使用视觉模拟量表（VAS）进行疼痛评估沟通的能力。
丙泊酚输注综合征是丙泊酚独有的副作用，这是一种罕见但是潜在的严重综合征，在输注速率大于67μg/kg/min持续超过48小时以上时可能会发生，表现为低高血压、心动过缓、乳酸酸中毒、高脂血症、横纹肌溶解以及肝肿大。大部分有关丙泊酚输注综合征的文献均为个案报道，但是最近的一项回顾性研究在既往的危重病人中发现了37例成人病例，其中只有7例存活。除了剂量累积之外，丙泊酚输注综合征的其它可能危险因素包括疾病的严重程度、应用升压药、使用糖皮质激素、碳水化合物摄入量不足、以及亚临床线粒体疾病。对于持续输注超过48小时的患者，连续监测甘油三酯水平升高的情况是非常重要的，因为它可能会导致胰腺炎，虽然这种情况比较少见，同时还要考虑到输注丙泊酚时带来的脂肪所产生的热卡摄入。最后，丙泊酚还具有血管扩张作用，这会导致低血压，还有其心肌抑制作用强于苯二氮卓类。然而，在心脏射血分数降低的患者中，这些作用大部分可以通过降低剂量来得以减弱。
虽然随机研究已经显示，在预后获益方面丙泊酚优于苯二氮卓类，但是有关丙泊酚与右美托咪啶相比的头对头研究还是很少。如果有一项大型的前瞻性研究来评估丙泊酚与右美托咪啶这两者之间在机械通气时间、ICU住院时间、谵妄发生率，病人体验以及死亡率的差异，那将是非常有用的，但是到目前为止，有关这两种药物的研究结果似乎是相似的。
神经肌肉阻滞剂
神经肌肉阻滞剂（NMBDs）可分为去极化剂和非去极化剂两类，去极化剂有琥珀胆碱，非去极化剂则进一步分为氨基甾类（如：维库溴铵、罗库溴铵、潘库溴铵）和苄基异喹啉类（如：阿曲库铵及顺式阿曲库铵；见表3），只有非去极化剂可以持续输注用于ICU的肌松治疗，然而，琥珀胆碱的使用仅限于气管插管时的肌松需要。非去极化剂通过竞争性抑制横纹肌运动终板的乙酰胆碱能受体而起效（平滑肌和心肌不受此影响）。考虑到这些药物的药代动力学的差异性，尤其是氨基甾类药物，它取决于肝肾代谢，因此接受神经肌肉阻滞剂的患者应该实施肌电刺激反应来评估神经肌肉阻滞程度，通过肌松监测仪四个成串刺激来滴定注射剂量，这样才有可能在药代动力学可变及病人异质的情况下，把延长肌肉阻滞和药物清除时间的发生率减少到最低程度，尤其要注意的是，神经肌肉阻滞剂可能被其他药物加强作用，如挥发性麻醉药物，氨基糖苷类，多粘菌素、锂，镁，普鲁卡因胺，局部麻醉剂以及奎尼丁，还有一些临床情况，如：酸中毒、低体温以及低钾血症。
在使用肌松剂时，应该进行脑电图监测，如应用脑电双频指数来评估患者的镇静深度和滴定镇静药剂量，以减少患者在肌肉松弛状态下出现苏醒的风险，虽然仍然缺乏针对ICU的相关数据，一般情况下，把脑电双频指数目标水平设定在40－60之间，这样可以在一些患者中把过度镇静的风险和肌松状态下单纯控制通气的不良回忆的风险降低到最低程度。很明显，除了重度颅脑外伤患者外，几乎所有患者均需要持续镇静来防止肌松状态下苏醒，但是还没有评估个体化镇静的相关数据。最近一版于年发表的临床指南对肌松剂的使用作出了最低级别的推荐，同时也没有提到脑电双频指数的使用或最新发现的苯二氮卓类不良后果。Papazian和他的同事在年进行的ARDS管理的研究方案中，两组患者均联合使用了咪达唑仑和舒芬太尼进行镇静，同时还使用了丙泊酚和氯胺酮作为辅助。
在临床实践中，神经肌肉阻滞剂由于增加了急性四肢瘫痪肌病综合征、危重病人多发神经病、肌松剂相关神经病以及肌病综合征的风险而被限制使用，此类疾病在病例报道中有详细描述，但是神经肌肉阻滞剂与这些综合征明确的因果关系并未被确定。然而在ARDS患者中，Papazian和其助手发现在接受肌松剂治疗的患者中并没有增加神经肌肉无力的发生概率，可能是由于苄异喹啉类使用超过甾体类以及使用相对时间较短有关，第二，肌松剂的潜在不良作用是呼吸机相关性膈肌功能不全，膈肌在分子水平上出现废用性萎缩以及肌肉损伤。在肌松剂与皮质醇激素联用时，以及避免高血糖的出现时，这种肌病的发生率似乎有所减少了。苄基异喹啉类药物特有的副作用是产生一种不活跃的代谢物n-甲基四氢罂粟碱，在延长注射时间后可以兴奋中枢神经系统，但是这个临床意义是有限的，过敏性反应是最重要的副作用，罗库溴铵的发生率高达1/，与苄基异喹啉类相比，氨基甾类肌松剂发生率更频繁，在持续肌肉松弛患者中，深静脉血栓的发生率也被认为是上升的，肌肉松弛也可以造成角膜溃疡，这可以通过粘合眼睑和湿润角膜来预防。
人机不同步
人机不同步可以发生在触发、气流输送、吸气呼吸相切换时，造成呼吸肌肉高压力负荷，导致患者不舒适、疲劳以及肌肉损伤可能。识别人机不同步（PVD）是非常重要的，因为不同步引起的肌肉负荷可以达到或甚至超过患者基础病理生理引起的负荷，导致明显的氧耗以及潜在的肺损伤，一旦确认存在PVD，应该尝试改变呼吸机模式或调节呼吸机参数，如：PEEP，触发灵敏度，气流速率，吸气压力或吸呼气相切换的设置。新出现的模式，如：通过食道压力监测或膈肌电位监测指导下的呼吸机模式，在以后可能会证实对改善人机相互作用是有益的。一旦明确人机相互作用不能通过调节呼吸机设置而得到有效改善，就应该考虑增强镇静深度或使用肌松剂。
应用镇静来促进人机同步
当使用镇静来处理PVD时，尤其是使用丙泊酚、阿片类以及传统意义上的苯二氮卓类镇静药物时，主要作用在于它们能降低了患者的呼吸驱动。在这个过程中，镇静的评估不再是依据评分来进行，而是应该逐渐增加滴定至PVD已经缓解或者直至出现低血压为止。重要的是，如果肺保护通气策略或PVD的处理正处于患者从控制通气模式（如：压控、容控）向自主呼吸模式（如压力支持模式）过渡时，持续镇静药物剂量应当调到最小用量或者停药以促进有效通气。
在机械通气患者中，呼吸驱动会受到机械通气支持模式影响，但是最主要是还是取决于化学刺激触发，包括PaCO2、PaO2和PH。在清醒状态下，机械通气患者的呼吸驱动以及最终分钟通气量与中枢CO2分压水平密切相关，但是如果是镇静患者，这个反应就变得有点迟钝了，研究证明，在镇静患者中，即使PaCO2仅仅降低3－4mmHg也可能导致患者呼吸暂停。在一个结合动物和人类的研究中，通过用药剂量与PaCO2的测量对正常志愿者和大鼠进行了评估，结果发现芬太尼的呼吸抑制作用是呈线性和剂量依赖型的。在一组纳入了8名正常男性志愿者的研究中，使用了芬太尼和阿芬太尼，结果发现随着剂量的增加，PaCO2、呼吸频率以及分钟通气量均出现了相似的下降。丙泊酚也被证实具有类似的效果，在10个正常志愿者中注射了丙泊芬后，均出现了明显的呼吸抑制，这通过PaCO2的升高而得以证实，呼吸抑制最明显的时间点是在给予负荷剂量的时候。苯二氮卓类同样促进了呼吸中枢抑制，特别是合并使用阿片类时，但是鉴于其不良效果，不鼓励为了达到呼吸抑制的目的而将其作为一线用药。右美托咪啶在机械通气患者中不会导致明显的呼吸驱动下降。
鉴于丙泊酚、阿片类引起的剂量依赖性的呼吸抑制是可预测的，因此，可以在出现PVD的患者中通过增加这些药物的剂量来降低呼吸努力。事实上，在一项观察性研究中，DeWit和同事对20例内科ICU患者进行了研究，确定了无效的呼吸触发与RASS评分的镇静程度加深这二者之间是线性关系的。当单独镇静，哪怕已经是深度镇静仍不能降低PVD的发生时，或者因为难治性低血压而限制了镇静药的使用时，这时可以考虑加用肌松剂。
在ARDS中联用肌松剂
在一系列（共3项）研究证实了在重度ARDS患者中早期48小时使用肌松剂可以降低死亡率、机械通气时间、改善氧合指数，降低气压伤的发生之后，肌松剂在过去十年里又开始变得热门了，有效利用肌松剂可以弛缓膈肌及辅助呼吸肌，消除病人呼吸作功，从而降低因PVD导致的容积伤和气压伤。这些药物的额外作用还包括改善胸壁顺应性、功能残气量、通气血流比例，同时减少了分流，减少了在高顺应性区域的过度充气以及呼吸末的肺泡塌陷。肺保护性通气，一个以小潮气量、高PEEP、允许性高碳酸血症为导向的通气策略，已经被证实降低了ARDS患者死亡率达22%，但是经常会引起呼吸不同步。一项观察性研究结果显示，在肺保护性通气时，经常每分钟发生多次呼吸堆积，会导致镇静患者潮气量突然增大超过10ml/kg。虽然深度镇静可以减少上述情况的发生，但在RASS－4分的患者中平均每分钟仍有0.4次的PVD发生。这表明在深度镇静的患者中仍有可能需要使用肌松剂，这些患者由于允许性或无意的高碳酸血症而保留了呼吸驱动。在急性肺损伤患者接受强刺激的肺复张策略时，肌松剂也可以用来预防PVD的发生，例如高PEEP或“肺开放”通气模式的使用。
持续使用肌松剂在特定的患者中也起到一定的作用的，如颅内高压，难治性破伤风，亚低温治疗时寒颤，哮喘持续状态，腹腔间隔室综合征，同时也可以降低危重病人的氧耗。
鉴于有3项研究（纳入了例患者）和2项序贯的meta分析证实了在ARDS患者中使用肌松剂可以明显降低死亡率13.3%（31.4%vs44.7%；RR0.%可信区间，0.55－0.90），因此应该在所有重度ARDS患者中早期使用肌松剂，而不是仅仅针对那些难治性PVD。生存获益持续了30天，期间内只有9例患者需要治疗，这可能由于减少了因PVD导致的早期气压伤和容积伤。虽然ARDS数据已被看好，但非随机研究提示肌松剂增加了机械通气时间和住院天数，这可能是由于受试者的选择出现了偏倚和肌松剂的使用、持续时间存在临床异质性所致。
氧合与神经肌肉阻滞剂
在ARDS患者中应用肌松剂可以改善氧合的确切机制可能是多因素的，由于人机同步促进肺泡开放，从而降低分流，改善了肺的顺应性和气体交换，通过消除呼吸作功降低氧耗。在分子水平上，Forel和同事证实了在接受顺式阿曲库胺治疗的患者中，IL－6，IL－8，IL－1β水平是下降的，并提出了由于肺部炎症的减轻，从而改善气体交换，获得了改善氧合的结果。在ICU中连续使用肌松剂时需要深度镇静，所以很难区分到底是肌松剂还是镇静剂的代谢效应。单独连续输注丙泊酚实施中度镇静也已被证明可以降低氧耗，同时CO2产生降低了大概15%。在镇静水平与全麻深度相当时，联合使用阿片类镇静药可降低氧耗达30%。肌松剂在深度镇静接受控制通气、同时无PVD出现的患者中的附加作用到底如何？现在尚不清楚。Freebairn及其同事在深度镇静、机械通气、全身性感染的患者中分别给予维库溴铵与安慰剂，结果并不能证实两组患者在氧耗，氧输送，胃粘膜PH，氧摄取率上存在差异。有一项研究，对象是既往体健的手外科术后患者，通过近红外光谱监测发现，使用罗库溴铵并不影响止血带引起的缺血改变部位局部组织的氧合。重要的是，对于接受应用NMBDs来消除PVD、自主呼吸、或虽已镇静但仍有过度肌肉收缩的患者，这些研究对他们的能量代谢变化均没有进行评估，在这里NMBDs的获益可能是一个谎言。事实上，Manthous和他的助手们发现使用肌松剂进行控制通气比应用CPAP模式下的自主呼吸减少VO2达19%，在一些患者中VO2的减少与肌松剂相关性较单纯的控制通气更密切。在一系列因心肺疾病而接受机械通气的患者中，发现其呼吸的平均氧耗大概占总VO2的24%。NMBDs在肥胖患者中可能特别有益，肥胖者自主呼吸做功与消瘦者相比大概是比kg*m/L。在一个独立的研究中，对肥胖患者在麻醉诱导后、插管、无肌松剂情况下行机械通气时的氧耗进行了评估，发现其氧耗大概下降了16%，与削瘦者相比下降不超过1%。这些研究对氧需进行了测量，显示在机械通气时的呼吸功仍然是有意义的，并阐述了NMBDs影响氧合的生理学机制。由于肌松剂可以终止患者的自主呼吸努力，从而降低了氧耗和CO2的产生，使用这些药物可能是非常有意义的，尤其是对严重PVD和过度肥胖的患者。
镇静和肌松剂在高频振荡通气患者中的使用
虽然高频振荡通气在ARDS中的使用颇具争议，随着一项由OSCILLATE（theOsillationforAcuteRespirtatoryDistressSydrome[ARDS]）试验中的研究者们进行的大型研究显示，使用高频振荡通气是增加死亡率的。高频振荡通气的使用需要有独特的镇静目标，才能使其成为治疗严重PVD患者的一种通气模式。在OSCILLATE研究中，与传统常频机械通气组相比，高频振荡通气组对镇静剂及肌松剂的需求有明显的增加。几乎所有高频振荡通气患者均需要镇静来预防PVD，因为患者的自主呼吸努力可能引起巨大的胸廓压力摆动、肺不张、低氧血症、以及患者不适感，甚至是呼吸机功能障碍。在一个回顾性研究中，Burry和他同事发现，为了预防有害的PVD而使用肌松剂，确实减少了阿片类药物的使用剂量，较少剂量的阿片类药物就可以达到深度镇静的目标。
镇静和肌松剂在ECMO患者中的使用
接受ECMO支持的患者镇静目标随着ECMO执行团队和支持方式的不同存在着很大的变化，最终都要体现个体化的要求。虽然防止患者躁动拔管是非常必要的，但是中心静脉导管的选择，尤其是颈内静脉双腔V-VECMO导管与传统的两路中心静脉导管方案相比，允许对患者的镇静程度更浅。多项研究报告显示，当实施V-VECMO，甚至V-AECMO时，不管是被动还是主动的物理治疗都是安全且可能是有益的，其中就包括离床活动。重要的是，脂溶性药物（如：芬太尼和咪达唑仑）可能会被分离在ECMO回路管道内，从而引起对患者不可预料的给药情况。
总结
虽然在患者接受机械通气中出现不适和躁动时经常需要镇静治疗，一个重要而且经常被忽略的适应征就是维持人机同步，目前全世界的趋势是在ICU内减少镇静剂的使用，这已被证实是可以减少患者机械通气时间，减少谵妄，缩短住院时间和降低医疗费用的。整合这些变化的常用方法是根据有效的评分标准流程去滴定输注药物的剂量来维持患者的轻度镇静状态。虽然最大限度地减少镇静药使用的好处已经是明确的，但重要的是，对于顽固性PVD患者，容易因容积伤或气压伤而引起肺损伤，此时我们要考虑到对其使用深度镇静的潜在获益。由于肌松剂已经被证实可以改善ARDS患者的生存率，强烈推荐在诊断严重ARDS时就应使用肌松剂。肌松剂联合深度镇静治疗PVD、减少危重病患者的氧耗以及CO2产生方面有着更多的益处。虽然已经证实，在ICU最大限度地减少镇静和程序化镇静是可以降低医疗费用和改善预后的，但是兼顾到患者的舒适度、疾病的严重程度以及人-机相互作用的个体化镇静目标也是非常重要的。
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本文编辑：佚名
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