答案讨论ALK阳性NSCLC临床挑战

患者CharlesW.，男，77岁，在畸形矫正手术前行胸片发现左肺上叶肿块，既往吸烟17年，每天1包，年戒烟。

CT扫描证实有一个大小约2.5×3.1×2.3cm的毛刺样肿块，第6站纵隔淋巴结稍肿大，胸壁有一些小结节。PET-CT提示左肺上叶肿块最大SUV值为9.2,第7站淋巴结稍高代谢，最大SUV值为4.3，胸膜小结节，最大SUV值为1.4至2.5。

为明确诊断和分期，接受胸腔镜手术，对胸膜两处小结节活检，病理诊断为混合性腺鳞癌。属IVa期，头颅MRI未见异常，拟行PD-L1检测。

问题一：

你会为该患者进行驱动基因的检测吗？

不会，因为该患者年龄较大且有吸烟史

会，包括EGFR,ALK,ROS1检测

不会，因为组织学类型为腺鳞癌

会，首先检测KRAS和PD-L1，若阴性则进行其它基因检测

B。

依据NCCN和CAP/IASLC/AMP指南推荐，该患者适合做EGFR突变，ALK重排及ROS1基因检测。

虽然驱动突变（EGFR突变和ALK、ROS1重排）多见于很少或无吸烟史的年轻和/或腺癌患者，但是目前NCCN指南和CAP/IASLC/AMP共识指南推荐在广泛人群中进行检测，而不是基于临床特征去决定是否行驱动基因的检测。

对于该患者，NCCN指南明确推荐对含有混合成分的鳞癌患者进行分子标志物的检测，CAP/IASLC/AMP指南推荐也推荐对于任何含有腺癌成分的患者进行检测。虽然该患者有吸烟史，但吸烟史有限且较早，在确诊前已戒烟40余年。如果患者的组织学特征提示进行ALK重排检测，即使存在更严重的吸烟史也不应将该患者排除在基因检测之外。

因此患者进行EGFR突变、ALK和ROS1重排的检测是恰当的。考虑到针对KRAS突变缺乏明确的治疗方案，且这种突变与其他有意义突变互相排斥，所以KRAS突变检测也是一个合理的选择但是未被明确推荐。

CharlesW.基因检测结果显示52%的细胞存在ALK重排，EGFR突变及ROS1基因重排均阴性。

免疫组化结果提示PD-L1低表达（用FDA批准的派姆单抗伴随诊断检测试剂22c3抗体检测），阳性率约23%。患者PS评分为1分，无明显并发症。

问题二：

基于这些检测结果，你如何为患者选择治疗方案？

应用ALK抑制剂单药治疗

采用“派姆单抗”单药治疗，进展后开始ALK抑制剂治疗

化疗联合“派姆单抗”治疗

ALK抑制剂联合“派姆单抗”治疗

A。

ALK抑制剂单药治疗为目前ALK重排阳性患者的标准一线治疗方案。

免疫检查点抑制剂相当受欢迎，派姆单抗（pembrolizumab）为目前唯一一个批准用于一线治疗的PD-1抑制剂，单药治疗指征为PD-L1高表达且之前无EGFR突变或ALK重排。这些标准基于KEYNOTE-试验，该研究将PD-L1高表达（高表达定义为使用检测PD-L1的22c3抗体可使50%的细胞免疫组化染色阳性）的患者随机分组，进行常规化疗或派姆单抗单药治疗。（常规化疗是根据非小细胞肺癌（NSCLC）组织学类型批准的几种以铂为基础的方案）。入组患者排除EGFR突变阳性或ALK重排阳性人群，这些患者分别接受EGFR-TKI或ALK抑制剂治疗反应率高，疗效持久。此外，最近的回顾性数据表明，与EGFR和ALK野生型患者相比，驱动基因阳性患者的免疫检查点抑制剂活性更低。

FDA可能会批准“卡铂+培美曲塞”联合“派姆单抗”用于治疗晚期非鳞NSCLC，且无PD-L1表达水平的限制。这基于最近公布的KEYNOTE-G研究数据，无论患者肿瘤PD-L1表达水平如何，将非鳞NSCLC患者随机分至“卡铂+培美曲塞”组或“卡铂+培美曲塞同时联合派姆单抗”组，每3周给药一次。虽然这项研究显示化疗/免疫治疗联合时总反应率和无进展生存期（PFS）与单纯化疗相比有显著改善，但是迄今为止，在相对有限的随访期内，总生存期（OS）无明显改善，中位OS仅为10.6个月。

对于更多的非鳞NSCLC且无PD-L1高表达的患者来讲，这可能是一个有争议的治疗方法，特别是如果将来FDA批准这种治疗策略。KEYNOTE-G试验同KEYNOTE-研究一样排除了EGFR突变阳性或ALK重排阳性患者，这些驱动基因突变阳性患者最佳标准治疗方案为口服靶向药物治疗。

此外，对于该组织学类型为腺鳞癌的特殊患者，培美曲塞双药化疗并不被认为是最佳选择，因为培美曲塞对肺鳞癌缺乏活性，其对CharleW肿瘤中的鳞状细胞成分的疗效欠佳。

最后一个选择是免疫治疗联合ALK抑制剂作为一线治疗。这是一个基于临床试验研究结果的合适的考虑；事实上，许多临床试验正在评估这样的组合是否显著优于ALK抑制剂单药治，但是具体获益与否尚不能评估，并且不良事件发生率潜在增加，因此依然首先推荐ALK抑制剂单药治疗。

问题三：

下面哪种药物已经获得FDA批准，用于ALK阳性晚期NSCLC一线治疗？

艾乐替尼（Alcetinib）

色瑞替尼

克唑替尼

以上所有

克唑替尼已经获得FDA批准，用于ALK阳性的NSCLC患者的一线治疗。艾乐替尼和色瑞替尼批准用于克唑替尼耐药或对克唑替尼不耐受的ALK阳性NSCLC患者。

虽然多个ALK抑制剂可使ALK阳性晚期NSCLC患者获得长期疗效，但是克唑替尼是唯一的一个被FDA批准作为一线治疗的一代ALK抑制剂。克唑替尼首次被批准是基于其在一项包含既往治疗过的患者的1期临床试验中的高活性。随后的PROFILE试验对比了crizotinib与铂两联方案用于一线治疗疗效，克唑替尼疗效卓越，并且药物毒性也非常不同：克唑替尼更多的不良反应是视觉变化，腹泻，恶心，水肿，常规化疗则是恶心、呕吐、食欲减退和疲劳常见（见表1）。克唑替尼是一线标准治疗方案，也是ALK阳性晚期NSCLC一线治疗相关临床试验的合适对照。

色瑞替尼是二代ALK抑制剂，对克唑替尼耐药或不能耐受的患者单臂研究表明其疗效显著，FDA批准色瑞替尼用于先前接受过克唑替尼治疗的患者。ASCEND-4试验比较了色瑞替尼和标准的化疗方案（卡铂/培美曲塞）一线治疗ALK阳性晚期NSCLC疗效，结果表明色瑞替尼效果显著（见表2）.然而色瑞替尼的不良反应相对更有挑战性，腹泻（85%）、恶心（69%）、呕吐（66%）和转氨酶升高（60%）发生率均高于化疗。基于这些研究结果，FDA正在考虑将其作为一线应用，值得注意的是，ALK阳性NSCLC一线标准治疗方案已明确——克唑替尼已被证明优于标准化疗。

此外，色瑞替尼16.6个月的中位PFS显著优于化疗和克唑替尼单药作为一线治疗的预期PFS，但是不及克唑替尼耐药后应用二代ALK抑制剂（如色瑞替尼）的预期PFS。我们希望通过多线治疗可以维持治疗方案和最佳长期生存，色瑞替尼作为一线治疗方案的价值还不明确。目前FDA未批准色瑞替尼作为一线治疗。

Alectinib（艾乐替尼）是另一个二代ALK抑制剂，FDA批准其用于对克唑替尼耐药或不能耐受的ALK阳性患者。在既往接受克唑替尼治的ALK阳性患者中进行的一项单臂研究证明了Alectinib的疗效。此外，J-ALEX试验（一项日本进行的随机II期研究）也证明其是一线治疗的合适选择。在J-ALEX试验中，例ALK阳性且未经ALK抑制剂治疗的患者随机接受克唑替尼或艾乐替尼治疗，考虑到艾乐替尼毒性问题，将剂量减为mg口服，每日两次。实验表明，和克唑替尼相比，艾乐替尼可显著改善PFS（HR0.34，中位PFS未达到vs10.2个月，P0.），此外，由于毒性而停药的概率，艾乐替尼和克唑替尼分别为8.7%和20.2%。

虽然艾乐替尼一线治疗相比于目前克唑替尼标准治疗方案疗效更好，但未被FDA批准作为晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的初始治疗。这取决于以下几个因素，包括在随机2期试验中证实的潜在不均衡、J-ALEX试验仅在日本人群中开展的局限性、艾乐替尼口服剂量与已知的全球标准剂量（mg口服每天2次）不同。更大的ALEX全球3期试验也直接比较了克唑替尼和艾乐替尼用于未经ALK抑制剂治疗过的ALK阳性NSCLC患者一线治疗疗效，试验设计几乎相同，我们期望更快的看到这项研究的结果。该研究按照FDA批准的全球标准剂量（mg口服每天2次）在更广泛的人群（多种族）中进行。最近的一次新闻发布会报道，ALEXIII期试验中，艾乐替尼治疗主要研究终点PFS获益，但我们仍需等待进一步的细节结果。

*编者注：美国FDA于-5-26（11天前）把色瑞替尼的使用扩展到一线ALK融合的转移性NSCLC，如果您选了色瑞替尼也是对的。预计艾乐替尼的一线适应症也会不久被FDA批准。

CharlesW.开始口服克唑替尼，耐受良好。10天后胸壁疼痛缓解，无任何症状。后续的实验室检查结果良好，复查CT提示反应良好，唯一可见残余病灶是胸膜上的1个结节。

问题四：

如果该患者3个月后仍对治疗反应良好，且无疾病进展证据，下列哪项更加准确的描述了局部巩固治疗（LCT）的潜在作用？

对于初始全身治疗3月后反应良好的患者来讲，LCT可提高OS

对于全身治疗后反应良好的晚期NSCLC患者，剩余1-3个残余病灶接受LCT治疗后PFS改善证据有限

能够使患者终止正在进行的系统治疗

对于多数ALK阳性NSCLC患者这是一个合理的选择

B。

对于全身治疗反应良好的晚期NSCLC患者，LCT能够改善PFS的证据有限。

靶向治疗和某些全身治疗有时可取得良好的反应，问题是初始全身治疗反应良好的患者是否能从LCT中获益，尤其是转移的残余病灶。Gomez和他的同事开展了一项试点研究，在IV期无恶性胸腔积液、对初始3个月的全身治疗反应良好并存在1-3个可见残余病灶的患者中，评价LCT的潜在价值。这里的全身治疗可以是化疗，也可以是口服EGFR和ALK抑制剂治疗。PFS作为主要终点，残留病灶非常有限的的患者被随机分配到继续维持全身治疗联合LCT组（局部巩固治疗可以是手术、放疗、甚至是放疗的同时进行全身治疗）或单独维持治疗组。疾病进展的患者可交叉至联合局部治疗组，但OS作为研究终点的价值受到了一定限制。来自3个中心的74名接受初始全身治疗的患者，49例患者适合进行后续随机试验。分析中的小数据提示数据安全监测委员会在早期就停止了该研究，而中期分析显示LCT组PFS明显获益（11.9vs3.9个月，HR0.35；log-rankp=0.）。另一个探索性分析入组患者较少（N=10），结果显示EGFR突变或ALK重排患者最有可能通过局部巩固治疗改善PFS（HR0.19；P=0.）。OS结果太不成熟，无法报道，但是一个探索性分析发现，维持治疗联合局部巩固治疗组的OS显著延长（11.9vs5.7个月；P＜0.），这些早期研究结果可能能够预测生存获益。

尽管获得了令人欣喜的结果，但是这个研究不足以广泛地改变临床实践，因为存在几个局限性。首先，我们必须考虑能否从样本小于50例的试验分析结果中得出结论；此外，这一小部分入组几年的转移性NSCLC患者来自3个主要的癌症中心，存在严重的选择偏倚；疾病进展常表现为现有病灶体积的增大,LCT可以去除这些病灶,而标准化疗却不能,这项临床试验的干预措施破坏了主要研究终点PFS的可靠性,令我们不得不怀疑结果的可信度。

总的来说，这些初步研究结果提示局部巩固治疗（LCT）可使某些特定的对初始治疗反应良好的患者潜在获益，并且可能会改善OS。但这些数据并不足以改变标准治疗，需要更大型的随机试验验证LCT的潜在获益价值。在此期间，将LCT作为某些特定患者的潜在选择是合理的，可同时联合全身维持治疗。