本文来源：《中华肿瘤杂志》年第42期第六卷，-页
本文作者：陈偲晔王淑莲唐玉张江鹄覃仕瑞郇福奎李谭谭房辉宋永文金晶刘跃平亓姝楠陈波唐源李宁卢宁宁李晔雄
放射性心脏损伤是放疗引起的一系列心血管并发症的统称，从无症状的亚临床异常到可诊断的临床疾病均包括在内[1]。乳腺癌保乳术后患者几乎均需要行放疗，但由于解剖位置的影响，当乳腺作为放疗靶区时，位于胸壁后方的心脏则不可避免地受到照射，存在放射性心脏损伤的风险。
然而，既往回顾性研究多以恶性心血管事件或心血管死亡为观察终点，缺乏对早期放射性心脏损伤的认识[2]。近年来，一些小样本的前瞻性研究显示，在放疗后数周或数月内，一些无症状的亚临床心脏损伤即可出现[3,4,5]。与此同时，随着放疗技术的改进，三维适形和调强放疗技术的应用使心脏及其亚结构的剂量得到准确评估。大分割放疗的应用取得了与常规分割放疗同样的疗效，且明显缩短了治疗时间，已成为乳腺癌放疗的标准治疗原则[6,7]。
目前，关于乳腺癌放射性亚临床心脏损伤的发生率，以及心脏事件的剂量效应关系的前瞻性研究报道很少。临床上缺乏统一的心脏剂量限制标准，特别是大分割放疗的心脏剂量限定经验。本研究中，我们观察了左侧乳腺癌保乳术后大分割照射后2年内心脏损伤的发生情况，探讨大分割放疗与心脏损伤的剂量效应关系，并分析其他可能影响心脏事件发生的肿瘤治疗因素与个人因素，现报告如下。
资料与方法
?入组条件：
(1)18～70岁女性；(2)左侧乳腺癌；(3)保乳术后全乳±区域淋巴结大分割放疗；(4)无基础心脏病史(包括急性心功能不全、慢性心功能不全、心律失常、冠心病、心脏瓣膜病、心肌病、心包疾病和先心病等)；(5)放疗前心脏基线检查结果正常。
应用深吸气屏气(deepinspirationbreath-hold,DIBH)治疗的患者需符合以下条件：熟练配合DIBH呼吸装置，保证每次屏气时间35s，吸气容积1L，并可连续重复上述动作≥5次。
年1月至年9月前瞻性非随机纳入例患者，中位年龄48岁。根据患者个人意愿、呼吸控制条件，选择采用DIBH技术治疗或常规自由呼吸(freebreathing,FB)治疗，即DIBH治疗组(54例)和FB治疗组(49例)。本研究获中医院伦理委员会批准(审批号17-/)，并取得患者知情同意。
?CT定位、靶区勾画、心脏剂量参数评估：
患者仰卧于乳腺托架上，DIBH组患者佩戴呼吸控制装置，在与训练相同的吸气容积下进行CT定位扫描，而FB组患者在常规自由呼吸下进行CT定位扫描，图像上传至Pinnacle计划系统。勾画全乳±瘤床±淋巴引流区的临床靶体积(clinicaltargetvolume,CTV)，外放成计划靶体积(planningtargetvolume,PTV)。
计划设计时，全组患者均予处方剂量全乳95%PTV43.5Gy，分15次完成；其中82例(79.6%)患者瘤床补量95%PTV49.5Gy，分15次完成；11例(10.7%)患者接受全乳＋锁骨上下区照射95%PTV43.5Gy，分15次完成；制定切线野为主的调强放疗(intensity-modulatedradiotherapy,IMRT)计划。记录各患者全心脏、左心室(leftventricle,LV)、右心室(rightventricle,RV)和冠状动脉左前降支(leftanteriordescendingcoronaryartery,LAD)的平均剂量(Dmean)、最大剂量(Dmax)以及受到5～40Gy照射的相对体积分数(V5～V40)。
?放疗实施、心脏检查与随访：
入组患者分别接受DIBH或FB技术的大分割放疗。放疗前2周内行心脏基线检查，包括B型脑钠肽前体(N-terminalpro-B-typenatriureticpeptide,NT-proBNP)、十二导联心电图和门控心肌核素显像，并分别于放疗第2周、放疗结束时、放疗后1个月、之后每半年进行规律随访和相应心脏检查，直至放疗后2年。随访资料来源于患者本院复诊时的门诊检查结果。
?心血管相关危险因素评分：
采用Framingham评分系统，纳入因素包括年龄、收缩压最高值、总胆固醇水平、高密度脂蛋白水平、糖尿病病史、吸烟史。分值越高，发生冠心病的风险越高，其中≤6分：10年绝对风险≤5%；7～10分：10年绝对风险为6%～10%；11～15分：10年绝对风险为11%～20%；15分：10年绝对风险20%[8]。
?心脏事件的定义：
心脏事件包括亚临床事件和临床事件。亚临床事件包括下列任一项或多项：(1)心肌酶亚临床事件[9]：NTproBNP为放疗前基线水平升高1.5倍，但未达临床异常；(2)心电图亚临床事件[3,10]：放疗后出现无症状的房性早搏、室性早搏、QT间期延长(QTcms)、ST-T改变，尚无需治疗；(3)心肌核素亚临床事件[11]：左心室射血分数(leftventricularejectionfraction,LVEF)较基线水平下降10%，但不低于50%。
临床事件包括下列任一项或多项：NTproBNP临床检测异常、有症状的心电图异常、LVEF低于50%。观察终点为亚临床心脏事件发生率和临床心脏事件发生率。发生时间始于放疗开始日至放疗后2年内任意心脏事件发生的日期。
?统计学方法：
采用SPSS25.0统计软件进行统计学分析，计数资料之间的比较采用χ2检验，计量资料之间的比较采用t检验(正态分布)或非参数检验的Wilcoxon秩和检验(非正态分布)。单因素分析的组间差异采用Kaplan-Meier法，并行logrank检验，多因素分析采用Cox回归模型。采用Maxstat方法确定放疗和化疗剂量，以及Framingham评分对亚临床心脏事件发生率影响的最佳界值。检验水准为α＝0.05。
结果
?两组患者的临床病理特征比较：
由表1可见，DIBH组和FB组患者的临床病理特征差异均无统计学意义(均P0.05)。DIBH组和FB组的中位Framingham评分分别为2分和4分，差异无统计学意义(P＝0.)。
DIBH组和FB组乳腺癌患者的临床病理特征比较[例(%)]
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?两组患者的心脏和心脏亚结构剂量-体积参数的比较：
全组患者的心脏、LAD、LV和RV的Dmean分别为4.0、16.9、6.3和4.4Gy。DIBH组与FB组比较，全心脏、LAD、LV和RV的Dmean、Dmax和V5～V40均明显降低(均P0.，表2)。DIBH组和FB组的心脏Dmean分别为2.5Gy(0.6～7.5Gy)和5.7Gy(0.9～1.0Gy)。
DIBH组和FB组乳腺癌患者的心脏及心脏亚结构剂量-体积参数的比较(±s)
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?亚临床心脏事件发生率：
中位随访13.4个月，全组无一例患者出现临床心脏事件，但有44例(42.7%)患者发生亚临床心脏事件，其中单纯心肌酶事件21例，单纯心电图事件12例，心肌酶合并心电图事件9例，单纯LVEF下降1例，心电图合并LVEF下降1例。
全组患者放疗后1、6和12个月的心脏亚临床事件发生率分别为23.5%、31.6%和41.3%。与DIBH组比较，FB组中有更多患者发生亚临床心脏事件，累积事件发生率分别为49.0%(24/49)和37.0%(20/54)，DIBH组和FB组12个月亚临床心脏事件的发生率分别为35.3%和48.1%，差异无统计学意义(P＝0.，图1)。
自由呼吸(FB)组和深吸气屏气(DIBH)组乳腺癌患者的心脏亚临床事件发生率
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?亚临床心脏事件发生率的影响因素：
Maxstat计算出影响亚临床心脏事件发生率的心脏剂量和化疗药物累积剂量包括：心脏Dmean4Gy、LADV%、左心室Dmean6Gy、右心室Dmean7Gy、蒽环或紫杉类药物累积剂量mg/m2(均P0.05)。
单因素分析显示，心脏Dmean4Gy、LADV%、左心室Dmean6Gy、右心室Dmean7Gy的乳腺癌患者心脏亚临床事件的发生率升高(均P0.05)，化疗、靶向治疗和内分泌治疗与乳腺癌患者的心脏亚临床事件发生率无关(均P0.05)，而蒽环或紫杉类药物累积剂量mg/m2的乳腺癌患者心脏亚临床事件发生率升高(P＝0.，表3)。
将单因素分析中P值0.1的变量纳入多因素分析，结果显示，左心室Dmean和右心室Dmean是心脏亚临床事件发生率的独立影响因素(HR＝2.，95%CI为1.～4.，P＝0.；HR＝2.，95%CI为1.～4.，P＝0.；表4)。
影响乳腺癌患者亚临床心脏事件发生率的肿瘤治疗相关因素的单因素分析
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影响乳腺癌患者亚临床心脏事件发生率的肿瘤治疗相关因素的多因素分析
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讨论
放射性心脏损伤是乳腺癌放疗后最需重视的并发症，其发生风险与心脏受照射剂量有关[12,13]。
本研究显示，左侧乳腺癌保乳术后患者接受以切线野为主的调强放疗后，在短期内即可出现无症状的亚临床心脏损伤。这种亚临床心脏损伤的发生和放疗心脏剂量、蒽环或紫杉类化疗药物累积剂量有关，而左、右心室的平均照射剂量是影响亚临床心脏事件发生的独立因素。
放射性心脏损伤的发生与心脏受照射剂量有明显的相关性，心脏平均照射剂量每增加1Gy，发生急性冠脉事件的相对风险增加7.4%～16.5%，且没有安全的阈值剂量[12,13]。一项荟萃分析显示，乳腺癌放疗的心脏平均剂量值为4.4Gy，与未放疗相比，心脏病死亡的相对风险为1.3，且心脏平均剂量每增加1Gy，相对风险增加0.04[14]。
然而，上述研究均基于回顾性研究的系统评价或模型预测，研究终点为严重的心血管事件或心血管死亡。由于放射性心脏损伤临床表现特异性低，乳腺癌患者生存时间长，随着年龄的增长和其他心血管高危因素的累积，不除外存在放疗以外的大量混杂因素。因此，诊断和判别放射性心脏损伤并非易事。
随着对乳腺癌治疗引起的心脏损伤
本文编辑：佚名
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